Adriamycin CAS 23214-92-8 doxorubicine Doxil ADRIBLASTIN Adriblastina

Modèle: C27H29NO11
Lieu dorigine: Zhejiang,China (Mainland)
formule moléculaire: c27h29no11
spécification: cp / usp / ep
masse moléculaire: 543.52

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adriamycine (cas: 23214-92-8)


article

indice

formule moléculaire

C27H29NO11

masse moléculaire

543.52

spécification

CP/USP/EP

point de fusion

205°C

solubilité dans l'eau)

soluble

doxorubicine /ˌdɒksəruːbəsɪn / (auberge, aan, ban, usan; nom de marque adriamycine; nom commercial encapsulé dans des liposomes doxil), également connu sous le nom dehydroxydaunorubicin, est un médicament utilisé en chimiothérapie anticancéreuse et dérivé par semi-synthèse chimique d'une espèce bactérienne. c'est l'antibiotique ananthracycline (note: dans ce contexte, cela ne fait pas. signifie qu'il est utilisé pour traiter les infections bactériennes) étroitement liée au produit naturel daunomycin et comme toutes les anthracyclines, cela fonctionne en intercalant l'ADN, avec l'effet indésirable le plus grave étant des lésions cardiaques potentiellement mortelles. il est couramment utilisé dans le traitement d'un large éventail de cancers, y compris les malignités hématologiques (cancers du sang, comme la leucémie andlymphoma), de nombreux types de carcinomes (tumeurs solides) et de sarcomes des tissus mous.


les effets indésirables courants de la doxorubicine comprennent la perte de cheveux (observée chez la plupart des personnes traitées avec le médicament), myélosuppression (une capacité compromise de la moelle osseuse du corps à produire de nouvelles cellules sanguines), nausées et vomissements (qui sont observés chez environ 30 à 90% des personnes traitées avec le médicament), mucite orale, oesophagite, la diarrhée, réactions cutanées (y compris le syndrome main-pied) et gonflement localisé et rougeur le long de la veine dans laquelle le médicament est administré. moins fréquent, pourtant, les réactions graves comprennent des réactions d'hypersensibilité (y compris l'anaphylaxie), rappel de radiation, lésions cardiaques et dysfonctionnement hépatique.


le médicament est administré par voie intraveineuse, comme le sel de chlorhydrate. il est vendu sous un certain nombre de marques différentes, y compris adriamycin ps adriamycin rdf, ou rubex. la doxorubicine est photosensible, et les récipients sont souvent recouverts d'un sac en aluminium et / ou d'un papier ciré brun pour empêcher la lumière de l'affecter. La doxorubicine est également disponible sous des formes encapsulées dans des liposomes (c'est-à-dire, formes pégylées) comme doxil (états-unis), caelyx et myocet, bien que ces formes doivent également être administrées par injection intraveineuse.

usage médical

La doxorubicine est couramment utilisée pour traiter certaines leucémies et le lymphome de Hodgkin, ainsi que les cancers de la vessie, Sein, estomac, poumon, ovaires,thyroïde, sarcome des tissus mous, le myélome multiple, et d'autres. les régimes contenant de la doxorubicine couramment utilisés sont l'acriamycine,cyclophosphamide), tac (taxotere, ac), abvd (adriamycine, bléomycine, vinblastine, dacarbazine), beacopp, côtelette (cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, vincristine, prednisone) et fac (5-fluorouracil, adriamycine, cyclophosphamide).

Le doxil (voir ci-dessous) est principalement utilisé pour le traitement du cancer de l'ovaire où la maladie a progressé ou récidivé après une chimiothérapie à base de platine., ou pour le traitement du sarcome de Kaposi lié au sida.

thérapie expérimentale

Des expériences de thérapie combinées avec le sirolimus (rapamycine) et la doxorubicine se sont révélées prometteuses dans le traitement des lymphomes akt positifs chez la souris.

Une recherche récente sur des animaux couplant un anticorps monoclonal murin à la doxorubicine a créé un immunoconjugué capable d'éliminer le VIH-1 chez la souris. traitement actuel avec la thérapie antirétrovirale (art) laisse toujours des poches de vih dans l'hôte. l'immunoconjugué pourrait potentiellement fournir un traitement complémentaire à l'art pour éradiquer les cellules t exprimant l'antigène.

formulations liposomales

Le doxil est une forme de doxorubicine pégylée (enrobée de polyéthylène glycol) pegylée, autrefois fabriquée par les laboratoires de ben salle des États-Unis pour les produits janssen., lp, une filiale de johnson & johnson. il a été développé pour traiter le sarcome de Kaposi, un cancer lié au sida qui provoque des lésions sous la peau, dans la muqueuse de la bouche, Nez et gorge, ou dans d'autres organes. le revêtement de polyéthylène glycol entraîne une concentration préférentielle de doxil dans la peau. toutefois, cela entraîne également un effet secondaire appelé érythrodysesthésie plantaire palmaire (ppe), plus communément connu sous le nom de syndrome de main-pied. après l'administration de doxil, de petites quantités de médicament peuvent fuir des capillaires dans la paume des mains et la plante des pieds. le résultat de cette fuite est la rougeur, tendresse, et peeling de la peau qui peut être inconfortable et même douloureux. en essai clinique à 50 mg / m2 toutes les 4 semaines, 50.6% des patients traités avec doxil développé le syndrome main-pied. la prévalence de cet effet secondaire limite la dose de doxil qui peut être administrée par rapport à la doxorubicine dans le même schéma thérapeutique, limitant ainsi la substitution potentielle. la substitution serait souhaitable car la doxorubicine encapsulée dans les liposomes est moins cardiotoxique que la doxorubicine non encapsulée. Le doxil est également approuvé par la FDA pour le traitement du cancer de l'ovaire et du myélome multiple.

myocet est une doxorubicine liposomale non pégylée fabriquée par enzon pharmaceuticals pour le céphalon en europe et pour le sopherion therapeutics aux états-unis et au canada. myocet est approuvé en europe et au canada pour le traitement du cancer du sein métastatique en association avec le cyclophosphamide, mais est non. pourtant approuvé par la fda pour une utilisation aux états-unis. il est actuellement étudié par sopherion therapeutics dans une phase cruciale iii essai d'enregistrement mondial en combinaison simultanée avec le trastuzumab (herceptin) et le paclitaxel (taxol) pour le traitement du cancer du sein métastatique her2-positif. contrairement à doxil, le liposome du myocet ne fait pas. avoir un revêtement de polyéthylène glycol, et ne fait donc pas. entraîner la même prévalence du syndrome main-pied. la minimisation de cet effet secondaire peut permettre une substitution un à un avec de la doxorubicine dans le même schéma thérapeutique, améliorant ainsi la sécurité sans perte d'efficacité. comme le doxil, l'encapsulation liposomale de la doxorubicine limite la cardiotoxicité. en théorie, en limitant la cardiotoxicité de la doxorubicine par encapsulation liposomale, il peut être utilisé en toute sécurité en association avec d'autres médicaments de chimiothérapie cardiotoxique, tel que le trastuzumab. il y a une boîte noire de la FDA qui avertit que l'herceptine ne peut pas être utilisée en association avec la doxorubicine, seulement en combinaison séquentielle. bien que la combinaison concomitante de trastuzumab et de doxorubicine dans des études cliniques ait trouvé une réponse tumorale supérieure, la combinaison a entraîné une cardiotoxicité inacceptable, y compris le risque d'insuffisance cardiaque se manifestant par une insuffisance cardiaque congestive (chf). résultats publiés de la phase II de l'étude ont montré que myocet, trastuzumab, et paclitaxel peut être utilisé en toute sécurité sans risque cardiaque, tel que mesuré par la réduction de la fonction lvef, tout en atteignant encore une réponse tumorale supérieure. cette constatation est la base de l'essai de phase III en cours pour l'approbation de la FDA.

modèles expérimentaux de mort cellulaire in situ

injection intrapéritonéale de doxorubicine chez la souris induit la mort cellulaire des monocytes et des macrophages. l'inflammation aiguë stérile dans ce modèle est caractérisée par un afflux rapide de neutrophiles et des niveaux accrus de protéines chimiotactiques il-6 et monocytaires-1. il a été démontré que l'inflammation aiguë induite par la doxorubicine est associée à l'apoptose des monocytes / macrophages et qu'elle est spécifique de la doxorubicine, un chimiothérapeutique immunogène. plus loin, la réponse inflammatoire est significativement réduite chez les souris déficientes en gène de réponse primaire à différenciation myéloïde 88 (myd88), tlr-2 ou tlr-9. important, un antagoniste tlr-9 réduit le recrutement des neutrophiles induits par la doxorubicine. par contre, la réponse inflammatoire aiguë est non. affecté chez les souris mutantes trif (lps2) et en tlr-3, souris knock-out tlr-4 et caspase-1, ce qui montre que l'inflammasome ne fait pas. jouer un rôle majeur dans l'inflammation aiguë induite par la doxorubicine.

activité antipaludique

il existe des preuves de l'activité antipaludique de la doxorubicine et de composés similaires. dans 2009, un composé de structure similaire à la doxorubicine s'est avéré inhiber la plasmepsine ii, une enzyme unique au parasite du paludisme plasmodium falciparum.[17] la société pharmaceutique glaxosmithkline (gsk) a identifié plus tard la doxorubicine dans un ensemble de composés qui inhibent la croissance des parasites 

mécanisme d'action

diagramme de deux molécules de doxorubicine intercalant l'ADN, frompdb 1d12.

la doxorubicine interagit avec l'adn par intercalation et inhibition de la biosynthèse macromoléculaire. cela inhibe la progression de l'enzymétopoisomérase ii, qui détend les supercoils dans l'ADN pour la transcription. La doxorubicine stabilise le complexe topoisomérase II après qu'il a rompu la chaîne adn pour la réplication, empêcher la double hélice d'adn d'être rescellé et arrêter ainsi le processus de réplication. il peut également augmenter la production de radicaux libres, contribuant ainsi à sa cytotoxicité.

la partie chromophore aromatique planaire de la molécule s'intercale entre deux paires de bases de l'ADN, tandis que le sucre de daunosamine à six membres se trouve dans la rainure mineure et interagit avec des paires de bases adjacentes immédiatement adjacentes au site d'intercalation, comme en témoignent plusieurs structures cristallines.

par intercalation, la doxorubicine peut également induire l'expulsion d'histones de la chromatine. Par conséquent, réponse aux dommages de l'adn, l'épigénome et le transcriptome sont dérégulés dans des cellules exposées à la doxorubicine.



Catégorie: les médicaments antinéoplasiques api

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